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    脂質體藥物的質量研究與控制

    更新時間:2024-03-05  |  點擊率:291
      對脂質體藥物進行詳細的質量研究及理化性質表征,一方面可以評估處方組成和生產工藝對脂質體質量的影響,優化和確定工藝參數;另一方面,可以確定影響脂質體藥物體內外行為的關鍵質量屬性,為質量標準的建立提供合理依據,保證預期的藥品質量。脂質體藥物是一種非均相的復雜微粒體系,是不同粒徑、不同結構、不同表面性質和不同載藥量的微粒的集合體,因此,對脂質體藥物質量的研究和表征應包括多個批次。
     
      對于注射用冷凍干燥產品或無菌分裝的脂質體藥物,應研究和表征分散重組的脂質體藥物混懸液。對于臨床使用前載藥的脂質體藥物,除了表征載藥前的產品和載藥后的制劑外,還應評估載藥過程的可控性和重現性。
     
      脂質體藥物質量研究和表征內容應根據“具體問題具體分析”的原則確定,一般需要進行以下質量研究。
     
      鑒別、含量測定和脂質相關降解產物檢測:包括對活性成分、結構或功能性成分(包括脂質、非脂質)進行鑒別和含量測定;還應包括對關鍵降解產物的定量檢測(例如溶血磷脂、過氧化物等)。
     
      粒徑及其分布:脂質體藥物的粒徑及其分布影響脂質體包封藥物的能力、脂質體微粒的穩定性、藥物的釋放行為以及體內藥代動力學等。對脂質體粒徑的測定應結合其粒徑范圍選擇合適的方法(如動態光散射或激光衍射法),包括測定條件、粒徑的分布模式等信息,必要時應說明選擇的依據。
     
      結構和形態:應檢測脂質體的結構、脂質雙分子層的層數以及聚集狀態,可以根據需要使用冷凍透射電子顯微鏡、原子力顯微鏡、磷核磁共振、小角度X射線散射、小角度中子散射以及濁度檢測等技術表征和測定。如脂質體表面采用PEG修飾,可使用小角度X射線散射、電解質絮凝等合適的方法檢測PEG的厚度。
     
      包封率:包封率是指包封在脂質體內(包括水相和脂質雙分子層)的藥量占制劑中藥物總量的百分比,應關注未包封藥物與包封藥物分離條件的適用性,尤其是測定方法可能導致的藥物泄漏。
     
      表面電荷:表面電荷影響脂質體的聚集、體內清除、組織分布以及和細胞的相互作用。一般通過測定Zeta電位來評估脂質體的表面電荷。Zeta電位的測定值依賴于測定條件,如分散介質、離子濃度、pH和儀器參數等,應選擇適當的方法和測試條件。
     
      脂膜的熱力學性質:可以通過差示掃描量熱法或熒光法(如將具有溫度依賴性熒光光譜的熒光探針插入脂膜)等評估脂膜的熱力學性質,如放熱和吸熱曲線,以評估脂質雙分子層的相變行為,以及脂膜的流動性、均勻性等。
     
      包封體積:脂質體的包封體積是指每摩爾的脂質形成脂質體后所包封水相的體積,單位為 L/mol,能夠一定程度地反映脂質體(尤其是多囊脂質體)的載藥能力。
     
      包封藥物的狀態:可采用電鏡、小角度 X 射線散射和差示掃描量熱法等方法表征包封藥物的物理狀態,特別是當包封藥物的狀態對藥物的釋放及泄漏有重要影響時(如主動載藥后,藥物以膠態或沉淀的形式存在)。
     
      體外藥物釋放和藥物泄漏:為了保證不同批次的脂質體藥物具有一致的體內藥物釋放行為(脂質體釋放包封的藥物而發揮藥物活性的能力)和體內外包封穩定性(脂質體保留包封藥物的能力),應建立適用的方法研究脂質體在不同條件下(如,pH、溫度、血漿等)的體外藥物釋放和泄漏,以了解可能影響脂質體藥物釋放和泄漏的因素。體外釋放和泄漏方法應盡量反映脂質體藥物臨床使用前所處環境和臨床用藥后經歷的生理和病理條件。體外釋放方法應具有一定的區分能力。體外釋放和泄漏方法的設計、建立以及研究內容的完整性應充分考慮脂質體藥物的設計目的、應用方式以及預期的用途。建議體外釋放研究應達到平臺期或釋放 80%以上的包封藥物。
     
      其它項目:包括pH值、脂質體藥物的藥脂比(定義為脂質體包封藥物占總脂質的比例)、脂質體藥物混懸液的黏度、無菌、熱原/細菌內毒素等。
     
      在以上質量研究與理化性質表征的基礎上,應結合脂質體非臨床研究數據,基于風險評估策略,建立脂質體藥物的質量控制策略。關鍵質量屬性及其限度范圍的確定是質量控制策略中尤為重要的一環。關鍵質量屬性的早期建立有助于評估不同批次、不同批量的脂質體藥物的差異。脂質體藥物典型的關鍵質量屬性可能包括脂質體的粒徑及其分布、脂質體的結構和形態、結構或功能性成分在脂質體中的呈現狀態、溶血磷脂的含量、脂質體的熱力學性質、脂質體的體外藥物釋放以及包封體積等,同樣應遵守“具體問題具體分析”的原則。
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